La terapia genética, nueva arma contra el cáncer

Emily Whitehead fue la primera niña en ser tratada por leucemia con células T genéticamente modificadas, las cuales fueron hechas por investigadores en la Universidad de Pensilvania. (T.J. Kirkpatrick/The New York Times)

POR DENISE GRADY

JULIO 26, 2017

La terapia genética para combatir la leucemia, cuya aprobación se espera para los próximos meses, está por abrir la puerta a una clase totalmente nueva de tratamientos contra el cáncer.

Universidades y empresas farmacéuticas se apuran por desarrollar estas nuevas terapias, que modifican y recargan al máximo millones de células del sistema inmunitario de cada paciente para convertirlas en “exterminadoras” del cáncer. Una de las principales metas es poder aumentar el enfoque de estas terapias, que actualmente se centran en los tipos de cáncer que afectan la sangre, para poder atacar también aquellos que afectan las mamas, la próstata, los pulmones, el páncreas y otros órganos.

“Esto ha sido completamente transformador para cánceres de la sangre”, dijo Stephan Grupp, director del programa de inmunoterapia contra el cáncer del Hospital Infantil de Filadelfia, profesor de Pediatría en la Universidad de Pensilvania y líder de estudios destacados al respecto. “Si puede funcionar en tumores sólidos, sería totalmente transformador para todo el campo de estudio”.

Esto tomará tiempo, dijo; calcula que cinco años o más.

Ya se realizan también investigaciones para desarrollar terapias genéticas para combatir glioblastomas, un tipo de cáncer cerebral agresivo. Los primeros resultados fueron mixtos: de 10 pacientes, uno ha vivido por más de 18 meses después del tratamiento con lo que los investigadores llaman una “enfermedad estable”; dos sobrevivieron, pero su cáncer progresó, y los demás fallecieron.

Los procedimientos más cerca de la fase de aprobación para su uso general, sin embargo, siguen siendo para leucemia –un pánel de asesores de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA por su sigla en inglés) ya recomendó que este sea aprobado– y linfomas.

En ese caso, también hay avances en los estudios. Los investigadores de un procedimiento para la leucemia buscan intentar darle la terapia a menores de edad en etapas más tempranas del cáncer y combinarlo con otros tratamientos. Una versión nueva de esta terapia usa células extraídas de sangre del cordón umbilical donada por madres en vez de células extraídas del mismo paciente.

Se prevé que esos tratamientos cuesten cientos de miles de dólares, y no están exentos de riesgos. Algunos pacientes de los primeros estudios estuvieron a punto de morir a causa de efectos secundarios como fiebres superiores a los 40 grados, baja presión sanguínea y congestión pulmonar. Los médicos han aprendido a controlar esas reacciones; sin embargo, a los expertos también les preocupan posibles efectos secundarios a largo plazo, como cánceres secundarios que en teoría podrían deberse a virus inhabilitados que se utilizan en la ingeniería genética. No se han presentado estos cánceres hasta el momento, aunque es pronto para descartarlos.

El nuevo tratamiento para combatir la leucemia consiste en retirar del torrente sanguíneo del paciente millones de glóbulos blancos llamados células T o linfocitos T —comúnmente considerados los soldados del sistema inmunitario—, manipularlos genéticamente para que reconozcan y eliminen el cáncer por medio de las proteínas CD19, replicarlos y después reintroducirlos en el paciente. El proceso es caro porque cada tratamiento debe hacerse por separado para cada paciente.

El procedimiento, llamado terapia de linfocitos T con CAR (CAR es la sigla en inglés de receptores de antígenos quiméricos), se creó y se probó en humanos por primera vez en la Universidad de Pensilvania, que posteriormente le otorgó la licencia a Novartis.

Los glóbulos blancos del paciente son congelados tras ser obtenidos antes de que los glóbulos blancos se separen. (Brent Stirton/Novartis via The New York Times)

El laboratorio pidió la aprobación de la FDA para un pequeño subgrupo de pacientes gravemente enfermos: niños y jóvenes de 3 a 25 años que sufren leucemia linfoblástica aguda de linfocitos B que reincide o que no responde a tratamientos estándar. Esos pacientes tienen pocas posibilidades de sobrevivir, pero en las pruebas clínicas, un solo tratamiento de linfocitos T ha producido remisiones prolongadas en muchos pacientes, y posiblemente incluso haya curado a algunos.

Novartis planea pedir otra aprobación a finales de este año del tratamiento, que llama CTL019 or tisagenlecleucel, pero para adultos con linfoma difuso de células B y que han recaído o no responden sus tratamientos. Un competidor, Kite Pharma, también solicitó la aprobación de un tratamiento de linfocitos T con receptores de antígenos quiméricos para linfoma. Otro competidor, Juno, sufrió un revés cuando tuvo que cancelar un estudio de linfocitos T con CAR en adultos después de que cinco pacientes murieron por inflamación cerebral. Kite también informó sobre una muerte similar.

Estudios en distintos centros ya tratan de encontrar maneras de utilizar terapias con linfocitos T con receptores de antígenos quiméricos para combatir el mesotelioma y cánceres de ovarios, mama, próstata, páncreas y pulmón. No obstante, Grupp enfatizó que los tumores sólidos no serán eliminados fácilmente.

“Son como una fortaleza militar. No quieren dejar que los linfocitos T entren. Necesitamos estrategias combinadas, linfocitos T con receptores de antígenos quiméricos más otras cosas, pero hasta que esas otras cosas se definan no vamos a obtener los mismos resultados”, dijo el médico del Hospital Infantil de Filadelfia.

Grupp comentó que una ruta prometedora de la investigación propone el suministro de linfocitos T en estados tempranos de la enfermedad, así como la identificación de proteínas adicionales a la CD19 –que no se presenta en todas las células leucémicas– y estudios sobre cómo hacer que las terapias ya desarrolladas sean todavía más efectivas. Por ejemplo, a los pacientes a los que se les ha dado la droga ibrutinib han tenido mejor respuesta que los que recibieron el tratamiento por sí solo.

“Podríamos emplear el tratamiento mucho antes de que se enfermen tanto”, dijo. “Esa es otro gran paso para intentar averiguar cómo utilizar estas células de la mejor manera”. En estos momentos, los niños con leucemia tienen que estar gravemente enfermos —en recaída o tan enfermos que la quimioterapia no sirva para controlar la enfermedad— para ser elegibles al tratamiento con linfocitos T.

El tratamiento temprano, dijo Grupp, podría ayudar a algunos pacientes menores de edad a evitar el trasplante de médula ósea, un tratamiento extenuante que se utiliza como último recurso. Los niños con una enfermedad menos avanzada también tienden a presentar efectos secundarios más leves cuando se someten al tratamiento con linfocitos T, dijo.

Los estudios en niños también están en vías de combinar el tratamiento de linfocitos T con los medicamentos de inmunoterapia llamados inhibidores de puntos de control, que ayudan a liberar el poder de combatir el cáncer de los linfocitos T. Grupp predijo que habrá muchos más estudios, aunque recalcó: “Apenas estamos empezando”.

En la terapia CAR-T, las células T del paciente son reprogramadas en el laboratorio para crear células T modificadas que están codificadas genéticamente para reconocer y luchar contra el cáncer del paciente. (Brent Stirton/Novartis via The New York Times)

Los investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas, en Houston, estudian un acercamiento completamente distinto a la modificación celular, y esperan que termine por convertirse en un tratamiento único; es decir, que no tenga que diseñarse exclusivamente para cada paciente, por lo que podría ser menos caro.

En lugar de utilizar linfocitos T, el equipo emplea células que son asesinas por naturaleza, otro componente del sistema inmunitario que tiene la poderosa habilidad de combatir cualquier cosa que clasifique como extraña. En lugar de extraer las células de los pacientes, las investigadoras Katy Rezvani y Elizabeth Shpall extraen las células asesinas de muestras provenientes de sangre de cordones umbilicales donadas por mujeres que acaban de dar a luz.

Utilizan células asesinas naturales porque los linfocitos T de una persona no pueden usarse sin riesgo en otra, pues atacarían el tejido del receptor, lo que causaría la enfermedad de injerto contra huésped, que puede ser fatal. Sin embargo, las células asesinas por naturaleza no causan la reacción mortal, así que es seguro utilizar algunas provenientes del cordón umbilical de un recién nacido para tratar pacientes.

Las células asesinas por naturaleza están genéticamente diseñadas para atacar una proteína llamada CD19, característica en muchos tipos de leucemia y linfoma, y también para producir una sustancia que las activa y las ayuda a permanecer en el organismo. Además, tienen un “interruptor de apagado”, un gen que permitirá a las investigadoras desactivar estas células con un medicamento específico en caso de que causen efectos secundarios peligrosos que no puedan ser controlados.

Después de algunos estudios prometedores en ratones, las investigadoras han comenzado un estudio con pacientes de leucemia linfocítica crónica, leucemia linfocítica aguda o linfoma no Hodgkin, en recaída o resistentes a los tratamientos. El primer paciente será tratado esta semana, dijo Rezvani.

Una unidad de sangre de cordón umbilical produce suficientes células para tratar a cinco pacientes, dijo, y en dos semanas las células asesinas pueden ser expandidas 500 veces, hasta tener mil millones.

“Tenemos el plan de hacer el producto e inyectarlo fresco al paciente, pero también estamos trabajando en optimizar el proceso de congelación para que podamos producir, congelar y guardar el producto, de manera que sea posible dárselo a los pacientes cuando lo necesiten.”

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